WODÓR

Choć na pierwszy rzut oka niepozorny, bo jest przecież najlżejszą cząsteczką jaka występuje w naturze, to prawdziwy z niego mocarz – posiada wiele bioaktywności, w tym przeciwzapalne, anty-reaktywne formy tlenu i przeciwrakowe. Coraz więcej dowodów pokazuje, że wodór może albo złagodzić skutki uboczne wywoływane przez konwencjonalne chemoterapeutyki, albo stłumić wzrost komórek rakowych i guza ksenoprzeszczepu, co sugeruje jego szerokie silne zastosowanie w terapii klinicznej. Te gazowe cząsteczki wodoru pełnią wspólnie m.in. z tlenem wiele krytycznych funkcji w regulacji biologii komórki in vivo ( w żywym organizmie) poprzez transdukcję sygnału czyli szereg procesów biochemicznych zwanych sygnałami, pochodzących z zewnątrz komórki lub z jej wnętrza, prowadzących do zmian procesów życiowych w komórce. W małych ilościach wodór powstaje w przewodzie pokarmowym w czasie metabolizmu węglowodanów – na szlaku Embdena-Meyerhofa czyli w czasie glikolizy, podczas której glukoza konwertowana jest do pirogronianu. Uzyskanie większych ilości wodoru w organizmie wymaga picia wody wodorowej lub wdychania powietrza wzbogaconego o wodór. Wodór dzięki swojej lekkości wykazuje niesamowite właściwości penetracji, ponieważ może szybko przenikać. przez błony komórkowe. Jeszcze w 1975 roku podjęto pierwsze próby badań działania wodoru na raka płaskonabłonkowego czyli jeden z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych, który może rozwijać się na skórze, w jamie ustnej, płucach, szyjce macicy. Warunki jakie zastosowano to podwyższone ciśnienie + mieszanina 2.5 procenta tlenu i 97.5% wodoru przez okres 2 tygodni w celu sprawdzenia czy wodór jako katalizator rozpadu wolnych rodników spowoduje regresję guzów skóry. Efektem była znaczna regresja guzów oraz stwierdzenie, że ciśnieniowa terapia wodorowa może okazać się istotna w leczeniu innych rodzajów raka. Wydawałoby się, że takie odkrycie pociągnie za sobą falę kolejnych badań pod kątem antyrakowego działania wodoru. Tymczasem ponownie temat podjęto ponad 30 lat później, w 2007 roku.

Zgodnie z Ohsawa et al., ostry stres oksydacyjny wywołany reperfuzją niedokrwienną lub stanem zapalnym powoduje poważne uszkodzenie tkanek, a uporczywy stres oksydacyjny jest uznawany za jedną z przyczyn wielu powszechnych chorób, w tym raka. Wodór działa jako przeciwutleniacz terapeutyczny, selektywnie redukując cytotoksyczne rodniki tlenowe, skutecznie chroniąc komórki, ale jednocześnie nie reagując z innymi wolnymi rodnikami, które pełniły role fizjologicznie. Wdychanie wodoru wyraźnie hamowało uszkodzenie mózgu poprzez buforowanie skutków stresu oksydacyjnego.

Wykazano również, że wodór poprawia kliniczne punkty końcowe i markery zastępcze, od chorób metabolicznych przez przewlekłe ogólnoustrojowe zaburzenia zapalne po raka.

Wodór selektywnie usuwa rodniki hydroksylowe i nadtlenoazotyn oraz reguluje niektóre enzymy przeciwutleniające. Wodór nie jest ukierunkowany na określone białka, ale reguluje kilku kluczowych graczy w raku, w tym wolne rodniki i niektóre enzymy przeciwutleniające. Wolne rodniki to szereg niestabilnych cząsteczek zawierających tlen. Ze względu na ich wysoką reaktywność mogą atakować białka, DNA / RNA i lipidy w komórkach, wywołując wyraźne uszkodzenia, które mogą prowadzić do apoptozy. Obecność wolnych rodników może powodować stres komórkowy i uszkodzenie, które może prowadzić do śmierci komórki poprzez mechanizm znany jako stres oksydacyjny. Zwykle w warunkach fizycznych komórki zachowują równowagę między wytwarzaniem a eliminacją wolnych rodników, co ma ogromne znaczenie dla ich przeżycia. Nadprodukcja wolnych rodników, wynikająca z nierównowagi układu regulacji lub zewnętrznego ataku chemicznego (w tym chemioterapii / radioterapii), może zainicjować wewnętrzną kaskadę apoptozy, powodując bardzo toksyczne efekty. Wodór działa jako modulator wolnych rodników. Po pierwsze, jak pokazało wspomniane badanie Ohsawa et al., wodór może selektywnie wychwytywać najbardziej cytotoksyczne wolne rodniki. Po drugie, wodór może wzmacniać ekspresję niektórych enzymów przeciwutleniających, które mogą wyeliminować wolne rodniki i odgrywa kluczową rolę w regulacji homeostazy redoks komórek rakowych. Regulując wolne rodniki, wodór może działać jako schemat adiuwantowy w celu zmniejszenia działań niepożądanych w leczeniu raka, a jednocześnie nie znosi cytotoksyczności innej terapii, takiej jak radioterapia i chemioterapia. Co ciekawe, ze względu na nadmiernie wytwarzane wolne rodniki w komórkach rakowych podawanie wodoru na początku może obniżyć poziom wolnych rodników, ale jednocześnie później powoduje znacznie większą produkcję wolnych rodników w wyniku efektu kompensacji, co prowadzi do zabijania komórek rakowych.

Kolejna rola wodoru to tłumienie prozapalnych cytokin. Jest to szereg cząsteczek sygnałowych, które pośredniczą we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, których dysregulacja może przyczyniać się do wielu chorób, w tym raka. Typowe zapalne cytokiny obejmują interleukiny (IL) wydalane przez białe krwinki, czynniki martwicy nowotworów (TNF) wydalane przez makrofagi. Oba (IL i TNF) wykazały bliskie powiązanie z inicjacją i postępem raka, ale także oba mogą być tłumione wodorem. Stan zapalny wywołany chemioterapią u pacjentów z rakiem powoduje nie tylko poważne działania niepożądane, ale także prowadzi do przerzutów raka i niepowodzenia leczenia. Regulując stan zapalny, wodór może zapobiegać tworzeniu się nowotworów, postępowi, a także zmniejszać działania niepożądane spowodowane chemioterapią / radioterapią.

Wodór hamuje / wywołuje apoptozę

Apoptoza, określana również jako programowana śmierć komórki, może być wyzwalana przez sygnały zewnętrzne lub wewnętrzne i wykonywana różnymi ścieżkami molekularnymi, które służą jako jedna skuteczna strategia leczenia raka. Wodór może regulować apoptozę wewnątrzkomórkową, wpływając na ekspresję enzymów związanych z apoptozą, co sugeruje jego potencjał w ochronie normalnych komórek przed lekami przeciwnowotworowymi lub w tłumieniu komórek rakowych.

Wodór łagodzi niepożądane skutki związane z chemioterapią / radioterapią

Chemioterapia i radioterapia pozostają wiodącymi strategiami leczenia raka. Jednak pacjenci z rakiem otrzymujący takie leczenie często doświadczają zmęczenia i obniżają jakość życia. Gwałtowny wzrost wolnych rodników podczas leczenia przyczynia się do działań niepożądanych, powodując znaczny stres oksydacyjny i stany zapalne. Korzystając z jego przeciwutleniających, przeciwzapalnych oraz innych właściwości ochronnych w stosunku do zdrowych komórek, wodór może być przyjęty jako wspomagający schemat terapeutyczny w celu stłumienia tych działań niepożądanych. Woda bogata w wodór wykazywała także działanie ochronne na nerki przed nefrotoksycznością wywołaną cisplatyną. W badaniach obrazy rezonansu magnetycznego kontrastowego (BOLD) zależne od natlenienia krwi (MRI) uzyskane w różnych grupach leczonych wykazały, że poziomy kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN), dwa parametry związane z nefrotoksycznością, były znacznie wyższe u leczonych cisplatyną niż w grupie kontrolnej. Spożywanie wzbogaconej w wodór wody może znacząco odwrócić efekty toksyczne i wykazało znacznie wyższą poprzeczną szybkość relaksacji poprzez wyeliminowanie rodników tlenowych.

Inne badanie wykazało, że zarówno wdychanie gazowego wodoru (do 1% wodoru w powietrzu), jak i picie wody wzbogaconej w wodór może, dzięki właściowościom przeciwutleniającym, odwrócić śmiertelność i utratę masy ciała spowodowaną przez cisplatynę. Oba zabiegi wywołały zmniejszoną apoptozę w nerkach i zmniejszoną nefrotoksyczność, co oceniono na podstawie poziomów kreatyniny i BUN w surowicy. Co ważniejsze, wodór nie wpływał ujemnie na działanie przeciwnowotworowe cisplatyny na komórki rakowe.

Schemat mFOLFOX6, złożony z kwasu folinowego, 5-fluorouracylu i oksaliplatyny, jest stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w raku jelita grubego z przerzutami, ale ma także toksyczne działanie na wątrobę, prowadząc do złej jakości życia pacjenta. Badanie kliniczne przeprowadzono w Chinach, badając ochronny wpływ wody wzbogaconej w wodór na czynność wątroby u pacjentów z rakiem jelita grubego (włączono 144 pacjentów, a 136 z nich zostało objętych ostateczną analizą) leczonych chemioterapią mFOLFOX6. Wyniki wykazały, że grupa placebo wykazywała szkodliwe skutki spowodowane chemioterapią mFOLFOX6, mierzoną podwyższonymi poziomami ALT, AST i bilirubiny pośredniej (IBIL), podczas gdy grupa leczona wzbogaconą w wodór kombinacją nie wykazywała żadnych różnic w funkcji wątroby podczas leczenia, prawdopodobnie ze względu na jego aktywność przeciwutleniającą, co wskazuje, że jest obiecującym środkiem ochronnym w łagodzeniu uszkodzenia wątroby związanego z mFOLFOX6.

Większość wywoływanych przez promieniowanie jonizujące niekorzystnych skutków dla normalnych komórek jest indukowana przez rodniki hydroksylowe. Połączenie radioterapii z niektórymi formami gazowego wodoru może być korzystne w celu złagodzenia tych skutków ubocznych.Badanie przeprowadzone u pacjentów klinicznych ze złośliwymi guzami wątroby wykazało, że spożywanie wody wzbogaconej w wodór przez 6 tygodni obniżyło poziom reaktywnego metabolitu tlenu, wodoronadtlenku i utrzymało biologiczną aktywność przeciwutleniającą we krwi. Co ważne, wyniki jakości życia podczas radioterapii uległy znacznej poprawie w grupie wody wzbogaconej w wodór w porównaniu z grupą wody placebo. Obie grupy wykazywały podobną odpowiedź nowotworu na radioterapię, co wskazuje, że spożycie wody wzbbogaconej w wodór zmniejsza stres oksydacyjny wywołany promieniowaniem, a jednocześnie nie pogarsza przeciwnowotworowego działania radioterapii.

Wodór hamuje powstawanie nowotworów

Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) z powodu stresu oksydacyjnego wywołanego przez różne bodźce jest jednym z powodów, które powodują hepatokarcynogenezę. Podawanie wody wzbogaconej w wodór obniżyło cholesterol wątrobowy, ekspresję receptora α (PPARα) aktywowanego proliferatorem peroksysomów i zwiększyło działanie przeciwutleniające w wątrobie w porównaniu z grupą kontrolną i grupą leczoną pioglitazonem. Woda wzbogacona w wodór wykazywała silne działanie hamujące zapalne cytokiny TNF-α i IL-6, stres oksydacyjny i biomarker apoptozy. Jak pokazano w modelu hepatokarcynogenezy związanym z NASH, w grupie spożywania wody wzbogaconej w wodór zapadalność na nowotwory była mniejsza, a objętości guzów mniejsze niż w grupie kontrolnej i grupie leczonej pioglitazonem. Powyższe ustalenia wskazują, że woda bogata w wodór ma potencjał w ochronie wątroby i leczeniu raka wątroby.
Ponadto wiele badań wykazało ochronne działanie wodoru w innych chorobach wątroby, takich jak uszkodzenie wywołane promieniowaniem u pacjentów z guzem wątroby, hepatotoksyczność wywołana acetaminofenem, uszkodzenie wątroby wywołane żółtaczką, bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i hepatokarcynogeneza, pooperacyjna niewydolność wątroby po dużej hepatektomii, regeneracja wątroby po częściowej hepatektomii oraz ostre uszkodzenie wątroby w ostrym martwiczym zapaleniu trzustki.

Wodór hamuje wzrost guza

Wodór działa nie tylko jako terapia uzupełniająca, ale może również hamować wzrost guza i komórek nowotworowych.

Jak pokazano w badaniu Wang et al.,., na liniach komórkowych raka płuc A549 i H1975, wodór hamował namnażanie, migrację i inwazję komórek oraz indukował niezwykłą apoptozę. Wodór zatrzymał cykl komórkowy na etapie G2 / M na obu liniach komórkowych poprzez hamowanie ekspresji kilku białek regulujących cykl komórkowy. Badania in vivo (w żywym organizmie) wykazały, że podczas leczenia gazowym wodorem wzrost guza był znacznie zahamowany. Dane te sugerują, że wodór może służyć jako nowa metoda leczenia raka płuc.
Stwierdzono także, że wodór hamuje rakowe komórki macierzyste (CSC). Wodór zmniejszał tworzenie kolonii i tworzenie sfer ludzkich linii komórek raka jajnika Hs38.T i komórek PA-1 poprzez hamowanie markera proliferacji Ki67, markerów komórek macierzystych CD34 i angiogenezy. Traktowanie wodorem znacząco hamowało proliferację, inwazję, migrację komórek Hs38.T, jak i PA-1. Co ważniejsze, wdychanie gazowego wodoru znacznie zahamowało objętość guza.
Inne badanie potwierdziło również wpływ wodoru na hamowanie glejaka (GBM), najczęstszego złośliwego guza mózgu. Badanie wykazało, że wodór hamował kilka markerów zaangażowanych w pień, powodując zahamowanie tworzenia sfery, migrację komórek, inwazję i tworzenie kolonii komórek glejaka, przez co wzrost glejaka został znacznie zahamowany.

Z kolei badania Meng et al., w sprawie wpływu wodoru na postępowanie reumatyzmu wykazały, że wodór spowalnia procesy reumatyczne poprzez hamowanie i redukowanie stresu oksydacyjnego, co jest zgodne z innymi badaniami w tej tematyce m.in. badaniami Chen et al., w przedmiocie choroby Stilla (zapalenie/choroba tkanki łącznej), dwoma badaniami Ishibashi et al., w przedmiocie wpływu wodoru na przebieg reumatyzmu.

Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseases
Li Ge1, Ming Yang2, Na-Na Yang3, Xin-Xin Yin2 and Wen-Gang Song4

Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS stress in cancer cells and therapeutic implications. Drug Resist Updat. (2004)

Kumari S, Badana AK, G MM, G S, Malla R. Reactive oxygen species: a key constituent in cancer survival. Biomark Insights. (2018)

Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseases. Oncotarget. (2017)

Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Feasibility and safety of hydrogen gas inhalation for post-cardiac arrest syndrome- first-in-human pilot study. Circ J. (2016)

Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. Molecular hydrogen decelerates rheumatoid arthritis progression through inhibition of oxidative stress. Am J Transl Res. (2016)

 Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. (2007)

Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science. (1975)

Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. (2007)

Ostojic SM. Molecular hydrogen: an inert gas turns clinically effective. Ann Med. (2015)

Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. Preadministration of hydrogen-rich water protects against lipopolysaccharide-induced sepsis and attenuates liver injury. Shock. (2017)

Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. Protective effects of hydrogen gas against sepsis-induced acute lung injury via regulation of mitochondrial function and dynamics. Int Immunopharmacol. (2018)

Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Protective effect of hydrogen-rich water on liver function of colorectal cancer patients treated with mFOLFOX6 chemotherapy. Mol Clin Oncol. (2017)

Vyas D, Laput G, Vyas AK. Chemotherapy-enhanced inflammation may lead to the failure of therapy and metastasis. Onco Targets Ther. (2014)

Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. Molecular hydrogen attenuates gefitinib-induced exacerbation of naphthalene-evoked acute lung injury through a reduction in oxidative stress and inflammation. Lab Invest. (2019)

Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. Effects of drinking hydrogen-rich water on the quality of life of patients treated with radiotherapy for liver tumors. Med Gas Res. (2011) 

Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3. Biomed Pharmacother. (2018)

Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem-like cell differentiation. Stem Cell Res Ther. (2019)